復雜制劑應用專題 | 納米晶藥物均一性和穩定性的解決方案

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摘要：在生產納米晶的過程中，由于表面積增大，使得體系形成熱力學不穩定體系，容易發生晶粒聚集以降低體系自由能的現象。存在溶解度差、滲透性低、代謝快、安全性和耐受性差等問題，限制了其在臨床中的高效應用。因此，對納米晶藥物的均一性和穩定性考量及控制極為重要。

關鍵詞：納米晶藥物；穩定性；均一性；粒徑檢測；LPC

目前，大約40%的已批準上市的藥物和90%正在開發中的藥物，是由難溶性分子組成，屬于生物藥劑學分類系統（BCS）中的Ⅱ類和Ⅳ類。一些已上市的藥物中仍存在溶解度差、滲透性低、代謝快、安全性和耐受性差等問題，限制了其在臨床中的高效應用^[1]。將藥物開發成納米尺寸的制劑有助于增強許多水溶性差藥物的生物利用度和溶解度。市場上已有多種納米藥物劑型，如納米粒、納米晶體、微乳、脂質體、脂質乳。其中，納米晶制劑占有很大比例。

藥物納米晶是將藥物粒徑降低至納米級，當藥物以納米尺寸存在時，可高效提高難溶性藥物的溶解度和溶出速率，減少給藥體積、降低毒副作用，提高生物利用度。另一方面，20-1000nm范圍內的納米晶尺寸可以顯著提高難溶性藥物的粘液穿透、內吞作用和跨膜轉運，極大地影響納米晶在胃腸道的口服吸收效率，提高其口服生物利用度 ^[2] 。

在生產納米晶的過程中，由于表面積增大，使得體系形成熱力學不穩定體系，容易發生晶粒聚集以降低體系自由能的現象，需要添加穩定劑減少藥物晶體的聚集，提高產品穩定性。對納米晶藥物進行穩定性分析可以篩選分散劑配方。

納米晶藥物目前主要的制備方法包括“Buttom-up"技術和“Top-down"技術及兩者聯用技術，聯用技術又分為NanoEdge和SmartCrystal技術,其中SmartCrystal技術包含了不同的內容，由數種技術組合而得（H69：即沉淀?高壓均質組合技術;H42:即噴干技術與高壓均質技術聯用;H96:即凍干技術與高壓均質技術聯用;CT:介質研磨法?高壓均質組合法)，可以最大限度地減小藥物納米晶體的粒徑。^[3]

“Top-down"技術又叫分散法，指通過機械力使大的藥物顆粒減小至納米級顆粒的方法，主要包括介質研磨法和高壓均質法，Bottom-up技術亦稱為“沉淀法"（Precipitation Technique），基本原理是從藥物的過飽和溶液中沉淀出藥物納米晶體，可細分為溶劑-反溶劑沉淀法、超臨界流體法、溶劑蒸發和噴霧干燥法等。

分散法通過物理方法（研磨與高壓）將大粒徑藥物晶體粉碎至納米尺寸，通過這種方式獲得的納米晶藥物粒徑分布較窄，且可控（可以通過研磨時間的長短，實現不同藥物粒徑）。另外由于過程中不需要有機溶劑，整體操作簡單，工藝重現性好，易于工藝放大及進一步產業化。成為了整個納米晶工藝中問世最早，卻一直沿用到今的工藝，經久而不衰^[4]。

圖一 納米晶均一性解決方案

無論是通過何種方法制備納米晶藥物，后續都需要對其平均粒徑、尾端大顆粒、穩定性進行檢測來篩選配方，PSS的Nicomp粒度分析儀可用于測試平均粒徑、AccuSizer顆粒計數器可用于測試過大顆粒濃度、Lum穩定性分析儀可用于快速篩選在不同工藝制備下納米晶藥物的穩定性。

濕法介質研磨和高壓均質是常見的納米晶制備方法，在納米晶藥物的生產上應用廣泛，且均已有上市藥品。介質研磨法可適用于油水均不溶藥物的納米晶體制備，該方法制備出的產品粒徑分布較窄、粒度均勻，但在制備中可能會由于研磨罐與研磨介質之間的碰撞摩擦導致的尾料損耗會有產品污染的情況，因此不適用于注射途徑給藥及用于治療慢性疾藥物的制備。^[5]

HM&M珠磨機

常見分散方法的球磨法或砂磨機，在分散時物料、磨珠與機體之間的撞擊會對納米晶顆粒造成損傷，磨損的材料進入物料中會變成難以除去的雜質，這對納米晶的純度產生不利的影響，此外，機械力過大時局部升溫過快，也會導致物料的不穩定，日本HM&M珠磨機的UAM機型采用離心分離機分離珠粒，可使用Φ15μm ~ 1mm的珠粒。珠磨分散加工亞微米至納米級顆粒，是一臺多用途珠磨機。可用于研磨200納米或更少的API制藥化學品，具有低污染，低損傷的特點?？梢砸愿〉牧Ｗ訐p傷對物料進行分散，獲得粒子原有特性無損的產品。磨珠磨損少，能減少污染量。結構設計上，易于更換磨珠，拆卸和清洗也十分方便。

HM&M珠磨機利用離心力制造的珠料分離機獲得了日本政府頒發的“制造業杰出大師獎"和“科學技術獎"。

圖二 HM&M珠磨機

• 無篩網設計，沒有物料堵塞風險，運行平穩，無累積壓力，無壓力損失。

• 一臺設備，可應對多種不同的物料處理。

• 拆卸和組裝的操作簡單，易于回收物料。

• 可實行低損傷、低污染珠磨。

• 具有良好的清潔性，對死角位置和密封接合處的形狀進行了改善。

納米晶藥物平均粒徑過大會影響藥物溶出度和溶解速率，從而影響生物利用度；納米晶藥物平均粒徑過小，其溶出速率會明顯加快，快速溶出并不意味著高效吸收，當藥物溶出速度過快可能出現藥物還未吸收并發揮作用即被代謝出體內。目前可通過動態光散射技術、掃描電鏡、透射電鏡等對納米晶粒徑進行表征。

納米晶藥物靶向性的提高也是目前的研究方向之一，納米粒徑不同使藥物富集在不同部位可現不同治療效果，在制備方法上通過控制粒徑使得藥物在有效部位聚集，不僅可以使治療效果增強，而且減少了非靶向部位的吸收，減少了副作用。^[3]

Nicomp納米激光粒度儀系列

Nicomp系列納米激光粒度儀采用動態光散射原理檢測分析樣品的粒度分布，基于多普勒電泳光散射原理檢測ZETA電位。

圖三 Nicomp 3000系列

• 粒徑檢測范圍0.3nm-10μm，ZETA電位檢測范圍為+/-500mV

• 搭載Nicomp多峰算法，可以實時切換成多峰分布觀察各部分的粒徑。

• 高分辨率的納米檢測，Nicomp納米激光粒度儀對于小于10nm的粒子仍然現實較好的分辨率和準確度。

在生產納米晶的過程中，由于表面積增大，使得體系形成熱力學不穩定體系，容易發生晶粒聚集以降低體系自由能的現象，直接表現為粒徑增大。納米晶的粒徑檢測對評估體系的物理穩定性具有重要意義，可使用AccuSizer顆粒計數器對尾端大粒子進行檢測，評價納米體系的物理穩定性。

AccuSizer顆粒計數器系列

AccuSizer系列在檢測液體中顆粒數量的同時精確檢測顆粒的粒度及粒度分布，通過搭配不同傳感器、進樣器，適配不同的樣本的測試需求，能快速而準確地測量顆粒粒徑以及顆粒數量/濃度。

圖六 AccuSizer A7000系列

• 檢測范圍為0.5μm-400μm（可將下限拓展0.15μm）。

• 0.01μm的超高分辨率，AccuSizer系列具有1024個數據通道，能反映復雜樣品的細微差異，為研發及品控保駕護航。

• 靈敏度高達10PPT級別，即使只有微量的顆粒通過傳感器，也可以精準檢測出來。

通過Bottom-up或Top-Down方法所制得的納米晶藥物僅僅是一種制劑中間體，制備結束后往往以液態形式存在，而我們需要將其做進一步處理，將其進一步轉化為口服固體制劑（片劑or膠囊劑），因此納米晶中間體的穩定性也是納米晶藥物制備時需要考慮的重要因素。通過控制穩定劑的處方篩選、控制納米晶制備工藝參數及冷卻效率以及在創新藥研發初期，控制輔料與API的相容性研究等手段均可保證納米晶中間體的良好物理化學穩定性。

LUM穩定性分析儀

LumiFuge穩定性分析儀可以直接測量整個樣品的分散體的穩定性，檢測和區分各種不穩定現象，如上浮、絮凝、聚集、聚結、沉降等，通過測量結果可用來開發新的配方和優化現有的配方及工藝。

圖七 LUM穩定性分析儀

• 快速、直接測試穩定性，無需稀釋，溫度范圍寬廣

• 可同時測8個樣品，測量及辨別不同的不穩定現象及不穩定性指數。

• 加速離心，最高等效2300倍重力加速度。

濕法研磨處理后的納米晶藥物需經過適當的濾芯過濾工藝，用于去除納米晶藥物中的尾端大顆粒和雜質，使納米晶藥物中間體能夠更加穩定，便于后續轉化為制劑。濾膜的材質將影響過濾后的效果，綜合考量物理攔截，吸附攔截等效果，選擇適配的濾膜材質用于過濾，此外，還需結和納米晶藥物配方考慮相容性穩定。

Entegris濾芯

Entegris-Anow是一家高分子微孔膜過濾企業，專業從事MCE、Nylon、PES、PVDF、PTFE等（膜孔徑為0.03μm~10μm）微孔膜的研發及生產，具有二十多年服務與醫藥客戶經驗，并為全球生物制藥、醫療器械、食品飲料、實驗室分析、微電子及工業等領域的客戶提供過濾、分離和凈化解決方案。

Entegris與Anow的結合，引入Entegris質量管理體系，每一支濾芯都經過嚴格檢查，此外，新建成的CTC驗證中心，為全球客戶提供專業的驗證服務。

圖八 Entegris 濾芯

參考文獻

[1]   Kalepu S, Nekkanti V. Insoluble drug delivery strategies: review of recent advances and business prospects[J]. Acta Phar- maceutica Sinica. B, 2015, 5(5): 442–453.

[2]  Tian Z, Mai Y, Meng T, et al. Nanocrystals for Improving Oral Bioavailability of Drugs: Intestinal Transport Mechanisms and Influencing Factors[J]. AAPS PharmSciTech, 2021, 22(5): 179.

[3]  岳鵬飛,劉陽,謝錦,陳穎翀,楊明.藥物納米晶體制備技術30年發展回顧與展望[J].藥學學報,2018,53(04):529-

537.DOI:10.16438/j.0513-4870.2017-0920.

[4]  難溶性藥物的救星，“納米晶藥物"有實力被藥企“追捧"；

[5]  安培. 基于納米晶體技術的非諾貝特片的研究[D].河北科技大學.